刘启明

中南大学湘雅二医院

【2020学术荟萃】房颤消融新的里程碑:脉冲消融

1、脉冲消融原理介绍

  心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一,给全球医患带来巨大的负担。房颤患者约占成年人的3%,在年龄大于65岁的老年人中,房颤患者约占6%[1]。导管消融是恢复和维持房颤患者窦性心律的重要手段,随着技术的不断完善,其成为了更多房颤患者的选择[2]。传统的导管消融包括射频消融和冷冻消融。射频消融利用电流的热效应使细胞发生脱水变性及凝固性坏死[3],而冷冻消融则是利用低温使细胞内外冰晶形成,发生渗透性细胞损伤、微血管损伤、周围组织炎症、局部缺血、纤维化和细胞凋亡,但细胞外基质活性保持不变[4]。这些基于热传导原理的传统消融方法组织特异性较差,可能对周围其他组织产生损伤[5]。近来,脉冲消融逐渐走入人们的视野,并有望成为一种全新的导管消融手段[6]。


  脉冲消融通过外加短时(小于1秒)电场(pulsed electric fields,PEFs)克服细胞膜的介电强度,从而在细胞膜上形成跨膜亲水孔隙。当外加电场足够强、孔隙密度达到一定水平时,这些孔隙存在时间会显著延长甚至发生不可逆的改变,此时称为不可逆性电穿孔(Irreversible electroporation,IRE)。孔隙自身及其触发的一系列生化事件(如ATP耗竭、渗透作用、电解质失衡等)将最终导致细胞凋亡。尽管该项技术作用于细胞膜,但引发不同种类细胞坏死的阈值却不相同。脉冲消融特别适合应用于心肌细胞的消融,因为在几乎所有种类的细胞中,心肌细胞的脉冲消融阈值最低[7],脉冲消融对周围组织的损害较小。


  由于脉冲消融的电场仅需极短的时间就可使细胞凋亡,此过程中产生的热量几乎可以忽略不计,并能通过传导或对流的方式快速消散。与传统的基于冷热效应的消融方式相比,这使其具有极大优势。此外,传统的热效应依赖性消融需要导管与组织有良好的接触,而脉冲消融由于主要利用电场效应,因此仅需靠近消融部位而无需紧密接触组织即可到达消融效果[8]。不仅如此,由于脉冲消融仅对细胞膜产生作用,而不会影响到细胞外基质,这使其在临床应用中可能更具优势[6]。脉冲消融最早被应用肿瘤治疗领域,特别适用于包裹大血管或神经的实体瘤,表现出良好的有效性与安全性[9]。但同时研究也表明,临床治疗时脉冲电场的施加方式在不同疾病间具有明显异质性。脉冲电场的输送方式(单向或双向)、强度,及持续时间均可影响消融效果[10]。目前大多数进行实验的脉冲消融系统采用不同的脉冲电场施加方式,且没有明确的指南以保证其安全性和有效性,因此对于脉冲消融的大规模应用尚需进一步研究。


2、脉冲消融的组织选择性

  由于施加的电场可以人为进行精确控制,且不同组织细胞对于电场有不同的敏感性,这使得高选择性消融成为可能。经过适当的调节,IRE可对肌细胞具有良好的选择性。研究显示,在针对血管平滑肌的消融中,血管内皮及细胞外结构均可保持正常[11]。在心脏脉冲消融的研究中,心肌细胞对这种电场造成的损伤敏感性高于邻近的食管、神经等组织,其中心内膜比心外膜更为敏感[12]。同时,针对心肌细胞的脉冲消融对神经[13]及冠脉血流[14]的影响都较小。心房食管瘘是热消融的罕见但致命的并发症,尤其是在对后壁的消融中。传统消融方式采用低能量消融,短时高能量消融及食道温度监测等方法减少其发生率[15]。研究显示,脉冲消融在减少食道并发症方面可能更具优势:在对猪食管外膜的直接脉冲消融中,食管其他结构在两个月的随访期内未出现损伤,据此推测在其他远隔食管部位进行的脉冲消融也不会引起食管结构受损[16]。以上结果显示,脉冲消融具有较高的选择性,这提示脉冲消融可能作为一种较为安全、特异性高的消融手段。


3、脉冲消融治疗房颤动物模型研究

  此前有许多研究证明了脉冲消融在房颤动物模型中的有效性。在早期实验中即观察到脉冲消融可产生透壁性消融灶,其与周围组织分界清楚且无组织烧焦、碳化[17]。进一步对动物模型消融灶的观察显示,消融后心肌细胞被纤维组织均匀替代,没有观察到血栓形成,神经与血管则保持完好,穿行于纤维组织中,表明了脉冲消融具有良好的有效性与安全性[18]。在大鼠模型中,脉冲消融可用于心肌细胞消融,且研究发现消融电场存在分级效应:低电场频率、多脉冲数量以及高脉冲强度均与消融灶大小呈正相关 [10]。猪模型中证明脉冲消融可用于房颤的肺静脉隔离,消融后肺静脉口电图振幅明显下降、刺激阈值显著增加。在3个月的随访期中未出现明显并发症,且肺静脉口电图较术后无明显差异[19]。


4、脉冲消融用于肺静脉隔离及治疗阵发性房颤

  基于动物实验与临床前研究所得到的数据,提示脉冲消融可安全应用于人体。但脉冲消融开展临床试验仅有2-3年历史,因此研究十分有限且样本数量普遍较小。2018年单相波形脉冲消融首次应用于人体肺静脉隔离治疗房颤,该试验指出,相较于传统消融方式,脉冲消融具有组织选择性更强、操作时间更短、肺静脉狭窄发生率更低等优势,且术后一个月的随访期内未发现任何并发症,但该试验样本量小且并未给出安全性与有效性的随访数据[20]。2019年的临床试验则进一步探究了脉冲消融应用于阵发性房颤肺静脉隔离的安全性与有效性,通过第一代单相波形或第二代双相波形脉冲消融对肺静脉实现了100%隔离,且通过改进波形,使肺静脉隔离耐久性从18%提高到100%[21]


  此后,对于脉冲消融的改进仍在继续,通过优化导线设计、采用低压直流电及控制阻抗等方法可减少电弧及气压伤的产生。2020年一项研究显示,新型晶格尖端导管能更有效进行房颤射频消融和脉冲消融[22]。2020年,首个利用单脉冲消融(Single pulse IRE ablation)进行肺静脉隔离治疗房颤的文章发表[23],该临床试验中纳入了10例房颤患者,均接受了单脉冲消融作为唯一的肺静脉隔离手段。结果显示所有患者的肺静脉均成功隔离,平均每个肺静脉应用2.4±0.3次IRE。患者在等待期及腺苷测试期间均没有发生肺静脉重连。部分患者消融术中出现ST段抬高且术后4小时肌钙蛋白升高,但所有患者都没有出现胸痛等症状,且术后心电图正常。术后随访期间共有2名患者进行了第二次电生理检查(Electrophysiological study, EPS),其中一名患者的肺静脉发生了重连。整项研究的10名患者均未出现围术期并发症,一名患者于术后14天出现复视、轻度共济失调,及严重高血压,且MRI显示近期发生过心肌缺血。根据有限的临床研究,目前尚无法确定最佳的消融流程及参数设置,也无从进行优劣性比较,但相信随着研究进一步深入,该方面的空白会得到及时填补。


5、脉冲消融用于治疗持续性房颤

  与阵发性房颤不同,持续性房颤患者仅接受肺静脉隔离可能不能有效维持窦性心律,左心房后壁(left atrial posterior wall ,LAPW)消融可能会改善患者预后,但LAPW技术上存在难点,且可能出现食道的损伤。在传统消融方法中该消融方式一直受到了限制。2020年首个脉冲消融用于持续性房颤的临床试验结果发表[24],该试验同时进行了肺静脉隔离及左心房后壁消融。结果显示,利用脉冲消融进行的肺静脉隔离、左房后壁消融及三尖瓣峡部消融均100%成功,除了一例患者术后发生腹股沟血肿,没有观察到与脉冲消融相关的主要安全事件。随访中,肺静脉隔离的耐久性为96%,左房后壁消融则为100%,经过剂量调整后,三尖瓣峡部耐久性也为100%。与前文所述动物实验结果一致,没有观察到膈神经麻痹或瘫痪。尽管左房后壁消融部位十分接近食管,却没有观察到一例食道损伤。与之前阵发性房颤研究结果相比,该研究食管暴露剂量显然更高,这在一定程度上说明了脉冲消融的安全性。


4、展望

  脉冲消融作为一种新兴的心律失常治疗手段正逐渐走入人们的视野,相较于射频消融及冷冻消融其具有明显的理论优势,近年来更是作为一种新的房颤消融手段得到了广泛研究。尽管脉冲消融在动物实验中显示出了极高的安全性及有效性,但仍然缺乏相应的临床研究,例如脉冲消融是否会导致人体其他器官损伤;脉冲消融对于肺静脉隔离的作用是否持久;其应用于房颤治疗的标准如何。电场作为脉冲消融最关键的因素影响着脉冲消融的成功率与持久性,然而电场又是极其复杂的,很难找出适合人体心肌细胞消融的电场,在2019-2020年较新的临床研究中,对于脉冲电场的改仍在不断进行,使脉冲消融的有效性、安全性都得到了巨大提升。目前尚未有临床试验将其与其他消融方式进行全面对比。然而,作为目前最有希望的新兴房颤治疗手段之一,脉冲消融必将在未来得到更充分的研究,为更多房颤患者带去福音。


参考文献:略

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