陶贵周

锦州医科大学附属第一医院

【2020学术荟萃】炎症与心血管病的一级预防

  近年来我国心血管病的发病率和死亡率逐年上升,给我国带来了沉重的社会和经济负担。因此,在加强心血管病二级预防的同时,心血管病一级预防显得尤为重要。心血管病的一级预防包括生活方式干预和危险因素控制。循证医学证实:炎症与导致心血管病发生的不良生活方式、危险因素密切相关。研究表明,抗炎治疗和调节免疫可能成为心血管病的一级预防的未来趋势之一。


一、心血管病一级预防的概述


  心血管病一级预防是针对尚未发生心脑血管疾病的人群采取的干预措施。这些干预措施通常指改变不健康的生活习惯,同时配合药物控制代谢性危险因素的水平。目的是预防心脑血管疾病及其他相关疾病的发生[1]。心血管病一级预防包括生活方式干预、血压监测与控制、血脂监测与控制、血糖监测与控制、低剂量阿司匹林治疗与房颤的一级预防[2]。


  心血管病危险因素分为主要(传统)危险因素、潜在危险因素和社会经济心理行为因素。主要危险因素就是高血压、血脂异常、高血糖等,社会经济心理行为因素如压力、嗜酒等。潜在危险因素中血管内皮功能受损、凝血因子升高、慢性炎症(hsCRP升高)、氧化应激是与炎症相关的危险因素。C反应蛋白、脂蛋白a、纤维蛋白原和同型半胱氨酸等成为“新”的危险因素,其中C反应蛋白和白细胞介素-6等炎性生物标志物可以预测未来的心血管事件[3]。


二、炎症与心血管病的关系


  炎症是动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)的始动因子。血管炎症在AS的病理生理中起关键作用。人们普遍认为,先天和后天适应性免疫反应对AS的发生和发展都很重要,AS斑块中主要由单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T 淋巴细胞和B淋巴细胞组成[4]。致炎细胞因子激活后会引发炎症免疫反应,免疫应答的发动也会加重致炎细胞因子的激活。致炎细胞因子激活后会促使脂质聚积、加速泡沫细胞形成;炎症免疫应答使线粒体处于氧化应激状态,破坏机体的抗凝系统和促纤维蛋白溶解特性[5]。


  2017年《成人爆发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识》中提出导致急性心肌损伤的病理生理机制原因有二:病毒直接损伤和免疫介导的组织损伤。其治疗方法包括抗感染、免疫调节和对症处理[6]。在慢性心肌损伤中,CD4 T细胞通过自身免疫反应诱导与扩张型心肌病相关的IL-17发生促炎过程。IL-17诱导心肌成纤维细胞生成集落刺激因子(GM-CSF),进而激活单核细胞,使其具有高度炎症的功能。激活的单核细胞是导致慢性组织损伤和扩张型心肌病的最终因素[7]。


  目前选定的用于心血管疾病临床诊断的基因生物标志物有近百种,与疾病相关的有十余种,如AS、冠心病、心肌梗死、胰岛素抵抗、心肌病、血脂异常等[8]。


三、炎症与心血管病一级预防中的生活方式


  生活方式干预包括戒烟、减少钠盐摄入、限酒、增加运动和控制体重及合理膳食等[2]。


  有研究发现,吸烟人群血清CRP、IL-6及TNF-α等炎症因子明显高于非吸烟人群,其中IL-6在血管重构及炎症反应中发挥重要作用。戒烟者患心血管病的概率和死亡风险显著低于持续吸烟者[9]。同时,酒精对免疫系统也有严重损害,对炎症反应调节不仅取决于酒精摄入方式(急性乙醇中毒、无节制饮酒、慢性过度饮酒等),而且取决于应激性溃疡失血性休克引发的炎症刺激;此外,过度饮酒导致肠道微生物内稳态紊乱会导致疾病的发生[10]。肠道微生物可以产生部分维生素、分解毒素并训练免疫系统。某实验中给小鼠提供特定肠道细菌,可防止炎症。研究表明机体菌群与年龄、饮食、抗生素接触及基因有关。另外,口腔炎及溃疡的发生与饮食、维生素、免疫、微生物具有相关性[11]。


  肥胖是一种慢性疾病,具有潜在的严重并发症。研究表明肥胖高血压患者合并胰岛素抵抗患者的hs-CRP水平显著升高。因此对肥胖相关炎症分子的研究,可能找到治疗和预防肥胖的方法。此外,睡眠剥夺通过增加冠心病危险因素,引起自主神经功能、激素代谢功能、内皮功能紊乱及炎症反应,从而诱发或加重冠心病。有研究发现,睡眠剥夺会增加年轻人的细胞炎症,导致炎症紊乱;而老年人会随着年龄的增长,患传染病的风险增加[12]。血管内皮除具有屏障作用外,还具有重要的内分泌功能,参与血管损伤的修复和免疫反应,维持血管收缩与舒张平衡、参与炎症反应过程等。为了保持体重,运动锻炼可以改善血管内皮功能,使人体血管管壁厚度降低[13]。


  除了有效的运动外,合理膳食也是保持预防心血管病的有效方式。高糖、高脂饮食使人体一天基本处于无休止的餐后状态,进而持续、缓慢激活人体的免疫系统。合理膳食可以降低血浆CRP、IL-6、TNF-α等水平。高血脂患者采取均衡饮食后,CRP水平与基础值比较下降28%(他汀类药物使CRP水平下降了33% ),达到了同等效果。以低饱和脂肪和高纤维、杏仁、大豆蛋白及植物固醇为主的饮食方式也能降低血脂,其效果与洛伐他汀相似[14]。因此,我们建议每人每日应摄入:奶类 300 g,蔬菜 300~500 g,水果200~350 g,禽蛋类 120~200 g,谷薯类 250~400 g(地中海饮食)。干预饮食可以降低1/3的致死性心肌梗死的发生率,减少2/3心源性猝死的发生率[15]。


  此外,不良情绪也可诱发心血管病的发生。急性冠脉综合症(ACS)合并情绪焦虑、抑郁程度与患者体内炎症反应活跃有关。据中国心血管康复医学专业委员会报道,对一组264例不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者的调查发现,焦虑状态占35.12%,抑郁状态占36.15%。焦虑抑郁患者TNF-α、IL-6、CRP水平明显高于正常人[16]。


四、炎症与心血管病一级预防中的危险因素


  心血管病一级预防中需要预防主要的危险因素(高血压、血脂异常、高血糖等),还需要抗血小板治疗和预防支架术后再狭窄。


  合并有高血压的心血管病患者中发现,血同型半胱氨酸(Hcy)水平高于非高血压患者。研究表明Hcy可增加细胞膜流动性和促进免疫突触形成,加重AS的炎症免疫反应。因此,同型半胱氨酸与高血压密切相关,也是冠心病潜在危险因素[17]。在高血压肾病研究中发现,Sirtuin 3(Sirt3)是一种线粒体酶,涉及各种细胞代谢(炎症、氧化应激)而参与心血管调节,在能量稳态、心脏重塑和心力衰竭中起重要作用。Sirt3可以改善高血压肾损伤,可作为潜在的治疗靶点[18]。在高血压心肌重构的研究中,随机选取126位高血压病人,检测其血清腺苷和成纤维细胞生长因子21抗体(FGF21)水平,结果发现:1.腺苷与FGF21明显正相关;2. 随着左室重量指数(LVMI)增大,腺苷和FGF21水平均明显下降。3.将病人分为心脏肥厚和未肥厚两组,肥厚组血清腺苷和FGF21均下降[19]。此外,高血压患者调节T细胞(Tregs)的补体5a受体(C5aR)表达增加。高血压患者机体诱导补体激活及免疫细胞活性下降。因此,调节T细胞可以降低血压[20]。


  研究表明脂肪组织通过分泌生物活性物质调节血脂,参与脂代谢及局部免疫炎症反应,诱导脂代谢紊乱,从多方面影响并加速AS的形成。高胆固醇血症患者外周血有一种特有的致炎单核细胞亚群积聚,并选择性向初始的粥样斑块募集。因此,调控脂肪组织的功能及炎症状态可能成为治疗新靶点[21]。此外,最新研究发现特殊的促脂类介质(SPMs)抑制T细胞分泌细胞类因子。炎症反应下SPMs增多,SPMs特点在于不抑制免疫反应的前提下,促进消炎作用。这与经典的抗炎治疗(皮质类固醇和NSAIDs)形成鲜明对比[22]。


  糖尿病患者存在更严重的炎症反应 ,而且炎症可以导致胰岛素抵抗。糖化血红蛋白与炎症因子WBC、CRP和纤维蛋白原(FIB)呈明显正相关[23]。


  血小板作为AS及其并发症中的第一和最终效应细胞,持续血小板激活具有促炎和促AS物质生成的作用,致使免疫细胞浸润内皮,从而导致AS斑块的发展[24]。血管中血流剪切力的改变、缺血冠状动脉的炎症、血管内皮功能失调均会导致血小板微粒增高,有研究发现冠心病患者血小板微粒比健康人高,急性冠脉综合症患者血小板微粒比稳定型心绞痛患者高,ST段抬高型心肌梗死患者血小板微粒数与心肌缺血程度成正比。有研究发现6个月ACS治疗后的血小板微粒水平仍高于健康对照者,这提示血小板微粒有可能作为监测病情、指导用药的一个参考。因此,PCI术后血小板明显增高直接反映支架所诱导的血管炎症状态,此外血小板微粒增高是预测晚期冠状动脉管腔功能异常的一个独立因素,可能成为预测术后血管再狭窄的因子[25]。


  在与PCI术后支架内再狭窄(In-Stent Restenosis,ISR)的研究中发现,机体中分泌的一种物质脂联素(ANP)有效保护受到损伤的血管内皮细胞,明显缓解内膜组织炎症感染反应的严重程度,抑制平滑肌细胞过度增殖现象,降低ISR发生率。而且CRP浓度明显升高是预测ISR和心脏不良事件的独立危险因[26]。


五、抗炎治疗与心血管病一级预防


  与心血管病抗炎治疗相关的研究中,CANTOS研究为心血管疾病的炎症假说提供了直接证据,也为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据[27]。此外,在明确氧化应激与机体细胞免疫功能相互影响的分子机制后,发现抗氧化剂(普罗布考)具有良好的抗AS作用机制,与抗氧化、抗炎、稳定斑块、改善内皮功能、抑制内膜增生等相关。它可以降低血管再狭窄、降低心脑血管事件[28]。


  结合最新循证证据与国内外各项指南内容,建议高危人群采用低剂量阿司匹林(75~100 mg/d)进行动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的一级预防。有研究表明,他汀类药物治疗AS可能增加调节性T细胞(Treg)的数量和功能,调节Treg亚群可作为控制AS的治疗靶点。此外,他汀药物治疗可以降低主要冠状动脉事件风险的31%事件和21%的全因死亡率[29,30],这也说明他汀类药物在心血管病一级预防的地位。因此,他汀类药物是目前调脂治疗的首选药物[2]。


六、展望


  心血管病的一级预防包括生活方式干预和危险因素控制。循证医学证实:炎症与导致心血管病发生的不良生活方式、危险因素密切相关。抗炎治疗和调节免疫转化为心血管病一级预防的趋势明显,有待于进一步大规模基础和临床研究证实。与此同时,寻找针对性的抗炎药物和调节免疫药物,仍是未来心血管病的防治重点和难点。

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