黎励文

广东省人民医院

【2020学术荟萃】心力衰竭药物治疗的新时代

  心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,死亡率和再住院率居高不下。据估计,在全球目前大约有6400万心力衰竭患者,预计这个数字在未来肯定会增加,特别是在发展中国家。在中国,心衰患病人群1370万。尽管治疗取得了进步,心衰患者住院和过早死亡的风险仍然明显增加。此外,心衰患者的生活质量是慢性病中最低的之一。因此,迫切需要为目前患有心衰的患者找到管理心衰的新方法,并应对预期的全球流行率的增加。


  基于“神经激素假说”的心衰药物治疗,心衰病程进展仍在继续,针对心脏本身异常的治疗方法得到了越来越多关注。现已证实,心衰的病理生理学涉及心脏组织重塑、炎症和纤维化、内皮功能障碍、代谢紊乱、肌节恶化和心肌细胞死亡之间复杂的相互作用。对心脏结构和功能紊乱的更好理解,为不断增长的心力衰竭人群开辟了通往新治疗靶点的途径。本文将介绍用于治疗急性心衰和慢性心衰的药物新进展。


一 急性心力衰竭


  (一)左西孟旦


  1.左西孟旦作用机制

  与传统的正性肌力药物通过增加心肌细胞内的钙离子浓度而增强心肌收缩力不同,左西孟坦主要通过以下机制发挥:


  (1)治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量,增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,使Ca2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高,而当心肌细胞内Ca2+ 浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低;因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能,反而使舒张功能得以改善。 

  (2)当左西孟旦在浓度较高时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性,发挥磷酸二酯酶抑制剂一样的作用,心肌收缩力增强。

  (3)左西孟旦扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管,主要使外周静脉扩张。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K+通道开放,对于小阻力血管,主要是ATP敏感的K+通道。 

  (4)左西孟旦还发挥拮抗神经内分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌顿抑作用。特别提示,左西孟旦可减轻心力衰竭患者体内的炎症免疫异常,并改善急性失代偿时机体的心功能及血流动力学【1】。


  2.左西孟旦的临床应用

  急性心衰患者使用左西孟旦,可明显增加心输出量和每搏量,降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力,从而显著改善心衰患者的左心室射血分数(LVEF)。其正性肌力作用独立于β肾上腺素能刺激,可用于正接受β-受体阻滞剂治疗的患者。左西孟旦还具有改善冠状动脉血流量,抵抗心肌缺血损伤,预防心肌细胞重构的作用。


  2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》【2】推荐左西孟旦用于急性心衰的治疗。该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺,且使患者的BNP水平明显下降,冠心病患者应用不增加病死率。


  推荐用法:首剂12μg/kg静脉注射(>10min),继以0.1μg/kg?min静脉滴注,可酌情减半或加倍。对于收缩压<100mmHg的患者,不需负荷剂量,可直接用维持剂量,防止发生低血压。应用时需监测血压和心电图,避免血压过低和心律失常的发生;其半衰期为1~1.5h,代谢产物OR-1896也有生物活性,且OR-1896的半衰期为75~80h。输注左西孟旦24h,停止用药后其心血管效应仍可持续长达7~9d。


  (二)托伐普坦


  1.托伐普坦的药理学特性

  托伐普坦是一种非肽类选择性血管加压素V2受体(AVP V2R)拮抗剂,与位于肾脏集合管血管面的AVP V2R结合,使AQP-2从集合管顶端膜脱落,阻断肾脏对水的重吸收,增加尿液中游离水排泄,减少水潴留,降低容量负荷;抑制cAMP生成和积聚,升高血浆中钠离子浓度;增加游离水的排出,逐渐减少血管内容量和压力,提高血浆胶体渗透压并降低毛细血管内静水压,促使组织间液持续向血管内转移,消除组织器官水肿。不同于呋塞米等袢利尿剂,托伐普坦对血压无明显影响,对血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统无明显激活,对肾功能影响小。托伐普坦利尿作用不依赖于血钠和白蛋白水平,对于老年、低血压、低蛋白血症、肾功能损害等高危人群依然适用。此外还可与袢利尿剂合用,有协同利尿效果【3】。


  2.托伐普坦在心衰患者中的应用

  急性心衰和慢性心衰急性恶化的治疗目标:尽快恢复血流动力学的稳定并减轻器官充血。急性心衰患者约70 %存在充血症状,因此利尿治疗是关键。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》【2】和2019年《心力衰竭合理用药指南》(第2版)【4】推荐,托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著,推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者(Ⅱa,B)。托伐普坦增加心衰患者尿量,减轻心衰患者体质量,可快速有效地改善心衰患者的呼吸困难、水肿,升高血钠水平。


  (三)重组人脑钠肽

  脑利钠肽为人体分泌的一种内源性多肽,发生心力衰竭后,人体应激大量产生的一种代偿机制。人脑利钠肽与特异的利钠肽受体相结合,引起细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度升高和平滑肌的舒张。作为第二信使,cGMP能扩张动脉和静脉,迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压,从而降低心脏的前后负荷,并迅速减轻心力衰竭患者的呼吸困难程度和全身症状。脑利钠肽是RAAS天然阻滞剂,拮抗心肌细胞、心纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮等过度激活产生的心脏毒性;减少肾素和醛固酮的分泌,亦拮抗血管加压素及交感神经水钠潴留、升高血压作用。它参与血压、血容量以及水盐平衡调节,增加血管通透性,降低体循环血管阻力及血浆容量,从而降低心脏前、后负荷,并增加心输出量。脑利钠肽无正性肌力和正性频率作用,不增加心肌耗氧,也不致心律失常。人工合成的基因重组人B型利钠肽(rhBNP),与心室肌分泌的天然利钠肽具有相同的32个氨基酸序列。rhBNP是美国FDA近30年来首个批准的治疗急性心衰的药物【5】。


  2002年JAMA发表了一项rhBNP与硝酸甘油治疗急性心衰有效性和安全性的临床试验,显示rhBNP缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当,但起效速度更快;rhBNP降低PCWP起效快,疗效明显。


  PRECEDENT试验显示,rhBNP治疗急性心衰,严重室性心律失常的发生率显著低于多巴酚丁胺,rhBNP较多巴酚丁胺更安全,尤其适用于伴心动过速、严重的房性或室性心律失常病史的患者。ASCEND-HF试验显示,脑利钠肽可一定程度缓解患者呼吸困难,对患者肾功能无影响;对30d全因死亡率无影响;急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的,不会加重肾功能损害,也不会增加病死率。


  该药已经获得了ESC和ACC/AHA及中国治疗指南推荐。使用方法:1.5~2.0μg/kg静脉缓慢推注,继而以0.1μg/(kg?min)静脉滴注,也可以不用负荷量而直接持续静脉滴入,疗程一般3d。治疗过程中需要注意患者的血压状况,注意患者的电解质情况【6】。


  (四)Istaroxime


  1.药理作用

  Istaroxime是一种新型正性肌力药物,具有抑制Na+/K+-ATP酶和激动肌浆网钙泵双重作用机制。Istaroxime通过抑制酶的活性,刺激Ca2+经Na+/Ca2+交换进入心肌细胞,发挥收缩作用;同时Istaroxime还可提高肌浆网Ca2+ATP酶的活性,加速舒张细胞内游离Ca2+的清除而发挥舒张作用。


  2.Istaroxime相关研究

  HORIZON-HF的研究入选120例急性心衰患者,接受标准抗心衰治疗。在病情基本稳定的情况下随机给予6h的安慰剂和Istaroxime,结果显示,最大剂量组不仅能降低PCWP,还能降低左心室舒张末期容积,且不降低血压;同时,增强心肌收缩,增强泵血功能,而无心率增快【7】。与地高辛对比研究:第一,Istaroxime可以使心肌收缩强度增加60%而不出现后收缩,而地高辛使心肌收缩强度增加到不超过20%时就出现了后收缩;第二,Istaroxime和地高辛治疗指数(LD50/ED80)比为20∶3,显示了Istaroxime较高的安全性,这种较低的毒性可能归因于Istaroxime抑制了引起延迟后去极化的Ca2+内向电流;第三,Istaroxime减慢心率的作用很弱,如其同时使收缩压短暂性升高一样,对压力感受器影响甚微,这点和地高辛不同,后者由于迷走神经的激活可能导致心动过缓;第四,Istaroxime有比地高辛更快的起效和失效速度,并具有更高的致心律失常剂量和致收缩剂量的比值,更快的药物代谢速度和更宽的安全使用范围。


  (五)乌拉立肽(利尿素)

  利尿素是存在于血浆及尿液中的内源性利钠肽家族成员之一,该家族包括ANP、BNP、CNP、DNP、血管扩张因子及利尿素。ANP、BNP与利尿素能够通过心房利钠肽受体(NPRA)发挥生理及药理作用,激活鸟苷酸环化酶,增加cGMP水平,触发RAAS抑制、血管舒张、纤维化及变松效应(lusitropy)。ANP、BNP及CNP能够与心房利钠肽受体3(NPR-C)结合,实现对血浆中利尿素水平的控制。心脏、肾脏、血管平滑肌细胞及其他器官均有表达NPR-A受体,肾脏远端小管能够合成利尿素,以应对血清钠浓度升高。利尿素在内髓集合管与NPR-A受体结合并发挥生理作用。利尿素与水钠重吸收抑制、尿液及钠排泄增加、肾小球前血管舒张、肾小球后血管舒张及肾小球滤过率维持有关。


  临床研究证据显示,利尿素能够作用于肾脏、心脏与血管。因为利尿素与奈西立肽的受体作用途径相同,所以利尿素可能无法带来更好的临床预后,然而,更早针对有害病理机制进行治疗可能转化为良好的长期预后。


  (六)Cenderitide(蛇毒肽)

  cenderitide通过新方法对人类成熟CNP与曼巴蛇利钠肽进行融合而合成。由于CNP具有高度的心房利钠肽受体2(NPRB)亲和力,且曼巴蛇利钠肽能与NPRA结合,因此这种重组药物可充分放大利钠肽的治疗效果。临床前及首批人类研究都提示cenderitide能够改善心衰患者的血流动力学参数及肾功能【8】。


二 慢性心力衰竭


  (一)沙库巴曲缬沙坦


  1.药理作用

  脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶(NEP),可催化降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素Ⅰ和Ⅱ、内皮素-1 在内的多种肽类。NEP抑制剂可通过阻断NEP清除利钠肽,增加内源性利钠肽,发挥其利尿、降压、降低RAAS活性、降低交感神经系统兴奋性的作用。脑啡肽血管紧张素受体拮抗剂沙库巴曲缬沙坦,具有ARB和NEP抑制的双重作用,可以同时抑制血管紧张素的不利作用,发挥利钠肽的有利作用。


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图1. 沙库巴曲缬沙坦的作用机制


  2.相关研究

  PARADIGM-HF研究【9】聚焦于LVEF<40% HFrEF患者,发现对比传统“金三角”药物ACEI,沙库巴曲缬沙坦是目前唯一能带来显著生存获益的阳性药物,一举奠定了沙库巴曲缬沙坦在心衰治疗中的基石地位。随后的PARAGON-HF研究【10】再次尝试突破,关注了HFpEF患者。结果发现与缬沙坦组相比,沙库巴曲缬沙坦能降低LVEF≥45%的心衰患者主要终点事件风险13%,以微小的差距未达到统计学意义。但亚组分析中显示在女性和LVEF异常(45%-57%)人群中,沙库巴曲缬沙坦组的主要终点事件发生率显著下降。ACC.20/WCC发布了假定安慰剂对照研究,在汇总PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究所有受试对象数据的基础上,纳入了经典的CHARM-Alternative研究和CHARM-Preserved研究(比较坎地沙坦较安慰剂分别在HFrEF及HFpEF心衰患者中的疗效)。研究结果揭示了在全射血分数谱的心衰患者中,沙库巴曲缬沙坦较安慰剂能带来显著的预后终点获益,在LVEF<60%患者中尤其明显,而这与PARAGON-HF研究预设的EF<57%亚组分析结果一致,再次证实了改善全射血分数谱心衰患者预后的潜在获益。


  PIONEER-HF和TRANSITION的研究结果证实,对于新诊断心衰患者,起始沙库巴曲缬沙坦治疗可带来更多获益。与传统的ACEI/ARB相比,住院期间起始沙库巴曲缬沙坦治疗可显著降低NT-proBNP水平。基于此,欧洲心衰专家已迅速作出应对并拟定共识:对于因新诊断心衰或失代偿性心衰住院的患者,可以考虑起始使用沙库巴曲缬沙坦(而非ACEI或ARB),以降低心血管不良事件的短期风险。而从ESC公布的诸多研究结果看来,维持NT-proBNP低水平,对于改善左室重构至关重要,NT-proBNP水平的波动,显然不利于左室功能的改善。


  PROVE-HF研究结果证实了沙库巴曲缬沙坦在NT-proBNP维持低水平的同时,可逆转心脏重构,6个月显著改善心脏重构关键指标,持续12月治疗获益更多。同时发布的EVALUATE-HF研究证实与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦可以改善左心室的结构和功能。这两项研究验证了沙库巴曲缬沙坦从作用机制到临床效果的一致性。


  (二)钠葡萄糖协同装运蛋白2抑制剂(SGLT2i)

  SGLT2负责从尿液中重新吸收葡萄糖,SGLT2i主要通过抑制肾小管的SGLT2,降低肾脏葡萄糖阈值,促进尿糖排泄,从而降低血糖。近年来,大型临床研究发现,SGLT2i降低主要不良心血管事件、肾脏事件和心衰住院的风险。其机制可能是SGLT2i通过利钠及渗透性利尿,减轻体质量,降低血压、血尿酸水平,调节脂代谢,改善能量代谢、血管内皮及抗炎抗纤维化等。


  EMPA-REG OUTCOME研究显示,恩格列净显著降低2型糖尿病合并高心血管风险患者心血管死亡、心衰住院和全因死亡发生率【11】。CANVAS研究显示,在2型糖尿病合并高心血管风险患者中,与安慰剂组比较,卡格列净组主要结局(心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中的复合终点)发生率较低。卡格列净组心血管事件风险低于安慰剂组【12】。DECLARE–TIMI 58研究显示,在ASCVD或ASCVD风险的2型糖尿病患者中,达格列净没有增高或降低主要不良心血管事件(心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中的复合终点)发生率,却降低心血管死亡或心衰住院发生率,主要表现在心衰住院率较低【13】。一项针对SGLT2i在2型糖尿病患者中随机、安慰剂对照的心血管试验系统回顾和荟萃分析显示,SGLT2i对动脉粥样硬化性主要不良心血管事件有中等益处,这些事件似乎仅限于确诊的ASCVD患者。然而,无论是否存在ASCVD或心衰史,SGLT2i在减少因心衰住院和肾脏疾病进展方面具有强大的益处【14】。DAPA-HF研究结果显示,无论是否有糖尿病,在心衰标准治疗基础上,与安慰剂比较,达格列净显著降低HFrEF患者心血管死亡和心衰恶化风险,显著降低心衰患者全因死亡风险【15】。EMPEROR-Reduced III期试验达到了主要终点,对于伴或不伴糖尿病的HFrEF患者,在标准治疗的基础上加用恩格列净10mg与安慰剂相比,可以显著降低心血管死亡或心衰住院风险。


  (三)伊伐布雷定

  伊伐布雷定是一种选择性的心脏窦房结特异性If电流阻滞剂,减慢窦性心律。SHIFT试验纳入超过6500例NYHA II-IV、LVEF≤35%,窦性心律,静息心率≥70次/分的心衰患者,随机分为治疗组和安慰剂组。结果显示,治疗组(伊伐布雷定治疗平均时间为23月)心血管死亡或心衰恶化住院的风险显著降低了18%【16】。


  (四)Vericiguat:

  Vericiguat 是一种半衰期较长的可溶性鸟苷酸环化酶(sCG)激动剂,临床前和临床研究表明,基于其直接血管舒张特性,以及靶向心肌的顺应性,舒张功能,内皮功能以改善血管调节等特性,且安全性及耐受性良好,非常适合作为 HF 药物治疗新靶点。


  VICTORIA试验旨在评估在标准治疗背景下 Vericiguat是否可延长近期病情恶化的HFrEF患者出现心血管死亡和首次心力衰竭住院复合终点事件的时间。结果显示:中位随访10.8个月显示,与安慰剂组相比,Vericiguat组的心血管死亡或首次心衰住院主要终点相对减少了10%【17】。


  (五)Finerenone:

  finerenone是新一代?非甾体盐皮质激素受体拮抗剂,作为全新MR拮抗剂,结构上有别于第一代和第二代MR拮抗剂(甾体结构),被称为第三代MR拮抗剂。此外,第一代和第二代MR拮抗剂在临床应用上暴露出了许多安全性问题,如高钾血症、异常发育等,但Finerenone由于其结构差异化和受体高选择性,或可对其在临床安全性上有所突破。


  2015 ESC年会上公布了Ⅱb期ARTS-HF研究结果,试验共纳入1055例患者(平均71岁),90天时两组患者主要终点(NT-proBNP降低30%以上)发生率相似。与依普利酮组相比,finerenone各剂量组(除最低剂量)患者的次要终点(全因死亡、心血管相关入院或因慢性心衰恶化紧急就诊)发生率均较低。但研究者认为该试验不足以评估这类终点,需要更大样本量的研究进一步探索【18】。


  2020年6月启动FINEARTS-HF研究,这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,将在超过5500例左心室射血分数≥40%的有症状心衰患者(NYHA II-IV级)中使用finerenone与安慰剂。研究的主要目的是证明finerenone在降低CV死亡和总体(首次和复发)HF事件(定义为HF或紧急HF就诊)的复合终点发生率方面优于安慰剂。


  (六)肌球蛋白激动剂


  1.Omecamtiv mecarbil 

  低分子药物omecamtiv mecarbil是首个直接心肌肌球蛋白激活剂。通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合,omecamtiv mecarbil可快速地将肌球蛋白引导至心肌收缩所必须的可强力结合肌动蛋白的状态,增加心肌收缩力,且不影响心肌细胞胞内钙浓度或心肌耗氧量。首个人类研究显示,omecamtiv mecarbil能够增加健康志愿者收缩射血时间(剂量依赖性);后续研究发现,该药可增加HFrEF患者的左室射血时间及每搏输出量。治疗量omecamtiv mecarbil在高危缺血性心肌病及心绞痛患者中耐受性良好,且没有在平板测试中引发心肌缺血。


  COSMIC-HF研究显示: Omecamtiv mecarbil治疗可改善患者的收缩期射血时间、心脏搏出量及LVEF,减小心室大小和容积,同时可降低心率及NT-proBNP。其安全性和耐受性与安慰剂相当。研究人员表示,心脏结构和功能的改善,最终有可能改善患者的临床预后【19】。


  GALACTIC-HF试验是一项3期临床试验,评估了在常规治疗基础上加用Omecamtiv Mecarbil在HFrEF患者中的临床效果,主要终点为心衰事件(心衰住院和其他心衰紧急治疗)和心血管死亡的复合终点。该研究于2016年末开始入组患者,计划在全球超过35个国家纳入约8000例NYHA II-IV级的心衰患者,其主要结果预计将于2020年第四季度公布。


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图2.肌球蛋白激动剂作用机制示意图


  2.Danicamtiv

  Danicamtiv是另一种新型口服的选择性心肌肌球蛋白激活剂。该药新型作用机制可使其与现有指南推荐的改善HFrEF患者发病率和死亡率的治疗方法相结合,但这些药物均没有danicamtiv的作用:通过增强肌原纤维蛋白三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的活性,激活心肌肌球蛋白,从而增强心肌收缩力,且对钙稳态不产生任何影响。


  IIa期试验证实danicamtiv对HFrEF患者的左室收缩功能或存在有益影响,且可显著改善左房的容积和功能。更重要的是,这些改善并未导致舒张期僵硬度的显著增加【20】。


总结

  近年来涌现许多针对心衰的新药,这些药物从不同的机制出发,为治疗心衰提供了更多的选择。患者急性心衰发作时,在传统药物效果不佳时,可以应用左西孟旦、新活素、托伐普坦。与传统的心衰“金三角”相比,4种药物联合治疗(沙库巴曲缬沙坦、SGLT2i、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂)有望成为主流,从而进一步提高心衰患者的生存率。我们也期待正在研发的药物能带来心衰治疗的新希望。


参考文献:略

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